A fehérje, amely lyukakat fúr a Parkinson-kóros agyba

A Parkinson-kór gyakran enyhe tünetekkel kezdődik: apró kézremegés vagy merevség. Azonban idővel az agysejtek elkezdenek elhalni, és a tünetek súlyosbodnak. A betegség oka hosszú ideje rejtély volt, de most talán közelebb kerültünk a magyarázathoz.

A figyelem középpontjában az α-szinekulin nevű fehérje áll, amely az egészséges agyban a sejtek közötti kommunikációban vesz részt. Parkinson-kór esetén azonban abnormálisan viselkedik, és toxikus aggregátumokká tömörül.

Korábbi kutatások főként a fibrilláknak nevezett nagy aggregátumokra fókuszáltak, amelyek jól láthatók a Parkinson-betegek agyszöveteiben. Az új tanulmány azonban kisebb, kevésbé ismert, de sokkal toxikusabb struktúrákra koncentrál: az α-szinekulin oligomerekre. A kutatók szerint ezek fúrnak apró, mikroszkopikus lyukakat az idegsejtek membránjába.

A tanulmány a rangos ACS Nano folyóiratban jelent meg, amelyet az Amerikai Kémiai Társaság adott ki.

Apró forgóajtók a sejtekben

„Mi vagyunk az elsők, akik közvetlenül megfigyelték, hogyan alakulnak ki ezek az oligomer pórusok – és hogyan viselkednek” – mondja Mette Galsgaard Malle, az aarhusi és a Harvard Egyetem posztdoktori kutatója.

A folyamat három lépésben zajlik. Először az oligomerek a membránhoz tapadnak, főként a görbült részeken. Ezután részlegesen beékelődnek a membránba. Végül pórust képeznek, amelyen keresztül molekulák juthatnak át, és ez megzavarhatja a sejt belső egyensúlyát.

Azonban ezek a pórusok nem statikus lyukak: folyamatosan nyílnak és záródnak, mint apró forgóajtók.

„Ez a dinamikus viselkedés magyarázatot adhat arra, miért nem pusztulnak el az idegsejtek azonnal” – mondja Bo Volf Brøchner, a tanulmány első szerzője és PhD-hallgató. „Ha a pórusok mindig nyitva maradnának, a sejtek nagyon gyorsan összeomlanának. De mivel nyílnak és záródnak, a sejt saját pumpái ideiglenesen kompenzálni tudnak.”

Molekuláris film lassított felvételben

Ez az első alkalom, hogy ilyen pórusdinamikát valós időben megfigyeltek. Ez egy újonnan kifejlesztett egyedüli vezikula-analízis platformnak köszönhető, amely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy egyedi fehérjék és vezikulák közötti kölcsönhatásokat kövessék.

A vezikulák kis, mesterséges buborékok, amelyek utánzó sejtmembránként szolgálnak, és leegyszerűsített modellként működnek az élő sejtekhez.

„Olyan, mintha egy molekuláris filmet néznénk lassítva” – magyarázza Mette Galsgaard Malle. „Nemcsak látjuk, mi történik, hanem azt is tesztelhetjük, hogyan hatnak különböző molekulák a folyamatra. Ez a platform értékes eszközzé teszi a gyógyszerkutatás számára.”

Hosszú út a kezelésig

A kutatócsoport már tesztelte a nanorészecskéket (nanobodies) – kis antitest-fragmentumokat –, amelyek kifejezetten ezekhez az oligomerekhez kötődnek. Ezek ígéretesek, mint nagyon szelektív diagnosztikai eszközök, ám kezelésként még hosszú út áll előttük.

„A nanorészecskék nem akadályozták meg a pórusképződést” – mondja Bo Volf Brøchner. „De segíthetnek az oligomerek nagyon korai szakaszban történő felismerésében. Ez kulcsfontosságú, mert a Parkinson-kórt általában csak akkor diagnosztizálják, amikor már jelentős neuronális károsodás történt.”

A tanulmány azt is kimutatja, hogy a pórusok nem véletlenszerűen alakulnak ki. Főként azokra a membrántípusokra jellemzőek, amelyek hasonlítanak a mitokondriumok membránjához, azaz a sejtek energiaellátó „gyárához”. Ez arra utalhat, hogy a károsodás ott kezdődik.

Egy lépés egyszerre

A kutatók hangsúlyozzák, hogy a vizsgálat modellrendszerekben, nem élő sejtekben zajlott. A következő lépés az eredmények reprodukálása lesz biológiai szövetekben, ahol bonyolultabb tényezők is közrejátszanak.

„Tiszta, kontrollált kísérleti környezetet hoztunk létre, ahol egyszerre egy dolgot mérhetünk” – mondja Mette Galsgaard Malle. „Ez a platform erőssége. De most a következő lépést kell megtennünk, hogy megvizsgáljuk, mi történik összetettebb biológiai rendszerekben.”